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  • 来源:数字光魔
  • 发布时间:2020-04-04 13:23

       近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快,在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质,可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类:

      1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙);埃罗替尼(Erlotinib, Tarceva);ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用;OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中;在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec (STI571, imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%,对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL ) 缓解率也高达70%,Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%~90%;对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。

       2. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体,如西妥昔单抗(Cetuximab, Erbitux);抗HER-2的单抗,如赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin);

抗EGFR的单抗,如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性, EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中,3 - 100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera, rituximab) 已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。

       3.酪氨酸激酶受体抑制剂,如克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)

克唑替尼?(赛可瑞?),是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)和RON,获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼?在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或 c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

       4.抗肿瘤血管生成已研制的药物

有bevacizumab和内皮抑素endostatin等,Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体, Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。

分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响,但尽管已取得了一定的疗效,仍有很多问题有待解决,例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入;怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的;分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能,更多的肿瘤患者将会从中受益。

       5.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(Imatinib)和达沙替尼(Dasatinib);

       6.血管内皮生长因子受体抑制剂,如Bevacizumab(Avastin);

       7.抗CD20的单抗,如利妥昔单抗(Rituximab);

       8.IGFR-1激酶抑制剂,如NVP-AEW541;

       9.mTOR激酶抑制剂,如CCI-779;

       10.泛素-蛋白酶体抑制剂,如Bortezomib;

       11.其他,如Aurora激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。


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